לחץ מטרה בחולי גלאוקומה

לחץ מטרה בחולי גלאוקומה

קביעת "לחץ מטרה" בחולי גלאוקומה

מאת: ד"ר נועה גפן

מחלקת עיניים, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

גלאוקומה הינה מחלה המתבטאת בפגיעה פרוגרסיבית בעצב ובשדה הראיה של המטופל. כ- 68 מיליון איש לוקים במחלה ברחבי העולם  (1)ובין גורמי הסיכון החשובים האחראיים להופעתה ניכללים: לחץ תוך עיני גבוה (Intra Ocular Pressure- IOP), תורשה, גזע, גיל, גורמים ווסקולרים ועוד(2). עד שלהי שנות ה-80 לא פורסמו מחקרים גדולים ומבוקרים שהוכיחו את הקשר בין IOP גבוה לבין הופעת מחלת הגלאוקומה, אף על פי ש-IOP  נחשב אז כגורם סיכון מהותי וחשוב להופעתה. בהעדר מחקרים כאלה חברות הביטוח האמריקאיות איימו להפסיק לממן את התכשירים ההיפוטנסיביים לאוכלוסיית חוליי הגלאוקומה באמריקה. חברות התרופות מהרו לעודד את קהילת הרופאים לבצע סידרת מחקרים רחבה שמטרתה היתה להוכיח קשר בין גורם סיכון זה לבין המחלה ברמה של Evidence based medicine. בין המחקרים שהתפרסמו בעיקבות גל זה היה ה – Baltimore eye survey (3) שהראה שהסיכון לפתח Primary Open Angle Glaucoma (POAG) היה גבוה פי 39 יותר בקרב אנשים עם לחץ שווה או גבוה מ-35 ממ"כ לעומת קבוצת האנשים עם לחץ נמוך מ-17 ממ"כ. יחס חיובי חזק בין POAG לבין IOP נמצא גם ב  Barbados eye study (4). ה- AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study)  מצא שהורדת ה IOP מועילה לבריאותו של עצב הראיה וקבע ש 95% מהתקדמות המחלה תלויים בIOP  ולכן התקדמות זו ניתנת למניעה  (5). מחקריי(Randomized Controlled Trials) RCT פרוספקטיבים נוספים המחזקים קשר זה:

Collaborative Normal Tension Glaucoma Study Group (CNTGS) (6)

The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS) (7)

Ocular Hypertension Treatment Trial (OHTS) (8)

Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) (9)

חשוב לזכור שהמחקרים הקליניים השונים בוצעו בשיטות שונות, דגמו אוכלוסות שונות בשלבי מחלה שונים, ולכן יש להזהר מהשלכת מסקנותיהם על החולה הבודד העומד לפנינו.

במרוצת השנים הצטברו גם עובדות התומכות בחשיבותה של זרימת הדם לעצב הראיה (10) וראיות המצביעות על חומרים שמקנים הגנה לעצב הראיה (11) (Neuroprotection). למרות ריבוי המחקרים שנעשו בנושא נראה שה-IOP הינו עדיין גורם הסיכון היחידי למחלה שניתן לשינוי ולכן הוא מהווה יעד מרכזי בטיפול.  השאיפה הקלאסית בטיפול בגלאוקומה בעבר היתה להשיג לחץ נמוך מ -21 ממ"כ. תפיסה זו השתנתה בשנים האחרונות ( (12, אך כעת נשאלות השאלות הבאות: לאיזה לחץ עלינו לשאוף על מנת להשיג את היעד הנכסף? מתי הורדנו מספיק את הלחץ? במילים אחרות, מהו "לחץ המטרה" אליו אנו שואפים?

המושג "לחץ מטרה"  זכה למספר הגדרות בספרות:

    1.“the upper limit of a stable range of pressures deemed unlikely to cause further optic nerve damage in a particular eye” (AAO, 1996)

2. “the IOP at which the rate of retinal ganglion cell loss is no greater than the age-related loss” (Brubaker, 1996) (Brubaker RF) (13).

3. “the mean IOP obtained with treatment that prevents further glaucomatous damage” (EGS, 1998)"לחץ המטרה", אם כן, איננו מספר יחיד אלא טווח של לחצים שכל עוד הוא נשמר לא צפויה הדרדרות של המחלה מעבר לפגיעה הצפויה כתוצאה מההתבגרות הנורמלית.
המטרה העיקרית בטיפול בחולה הגלאוקומה הינה לשמר את תיפקודיי ראייה ולשמר או להיטיב את איכות חייו. בנסיוננו לקבוע את "לחץ המטרה" עלינו לשקול את תופעות הלוואי ועלויות הטיפול הנועד להשיגו לעומת האפקט המיטיב שלו.
מחקרי RCT שונים בדקו אוכלוסיות נבדקים שונות, השתמשו בקריטריונים שונים לקביעת הדרדרות המחלה והסיקו מסקנות שונות באשר לIOP שיבטיח מניעת הדרדרות זו. חלק מהמחקרים השתמשו בערך מספרי אבסולוטי בעוד שאחרים חישבו אחוזי ירידה ((percentage lowering . דוגמאות:
ה – 7AGIS  (Advanced Glaucoma Intervention Study) (5)  השתמש בערכים אבסולוטיים והראה הפחתה משמעותית בהדרדרות שדה הראיה של החולים בעלי IOP ממוצע <14 ממ"כ או בעלי IOP <18 בכל ביקורי המחקר. המחקר הוסיף וקבע שבחולים בעלי IOP <18 בכל ביקורי המחקר לא נצפתה כמעט כל פגיעה בשדה הראיה במהלך תקופת המעקב.
ה-CNTGS  (6) (Collaborative Normal Tension Glaucoma Study) , לעומת זאת, השתמש בירידה יחסית, ומצא שירידה הגדולה מ- 30% ב- IOP הפחיתה את הדרדרות שדה הראיה מ 35% ל-12% בלבד.
ה- CGITS  (7) (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study)שהשווה בין טיפול תרפותי לטיפול כירורגי בחולים חדשים הסובלים מ-POAG, קבע נוסחא לחישוב לחץ המטרה:

Target IOP = (1 – (baseline IOP+VF score*)/100)
*VF scores were generated based on full threshold Humphrey 24-2 fields using a weighted summary of the deficits on the total probability plot
VF scored from 0 – 20 with increasing numbers indicating increased VF loss

(14) Jampel קבע את הנוסחא הבאה:

Target range = [Initial IOP X (1 - Initial IOP/100) - Z + Y] +/- 1 mm Hg
Z is an optic nerve damage severity factor
Y is a burden of therapy factor

ה- EMGT  (9) קבע כלל אחר המתייחס ל IOP וטען שכל ירידה בממ"כ אחד בלחץ מפחיתה את הסיכון להדרדרות המחלה ב- 10%. מחקר זה הראה שהמחלה המשיכה להדרדר ב-45% מהחולים על אף הורדת ה-IOP.

על מנת לסבך עוד קצת את העסק, חשוב לזכור שקיימות תנודות ב-IOP במהלך היממה (עקומת לחצים או (24 hours pressure curve.  במחקר שפורסם על ידיAsrani et al. (15) .  נמצא שככל שתנודות אלה גדולות יותר כך עולה הסיכון להדרדרות קלינית, וזאת גם לאחר שבוצעה התאמה לגורמי הסיכון השונים, כולל: גיל, גזע ונזק בסיסי מתקדם בשדה הראיה.

לאחר ששוכנענו שלהורדת ה-IOP יש חשיבות רבה בשמירת תפקודיי הראייה של החולה, ולמדנו שיש לקבוע יעד טיפולי שמטרתו להפחית (אם כי לא למנוע) נזק נוסף לשדה הראיה, ננסה לגבש אסטרטגיה שתסייע לקבוע את "לחץ המטרה". לצורך כך נעזר בכללים הבאים:

  1. קביעת "לחץ המטרה" הינה פרטנית (Individualizing the target pressure)- יש לקחת בחשבון את חומרת המחלה של החולה הפרטי, תוחלת חייו הצפויה ואיכות חייו.
  2. יש להתייחס לנתונים הבסיסיים הבאים:
    IOP – לפני התחלת הטיפול baseline IOP) (
    - מראה עצב הראייה: ככל שהעצב יותר ניזוק כך הוא יותר רגיש לנזק נוסף.
    - שדה הראייה: ככל שהנזק יותר מאיים על אזור הפיקסציה (מרכז השדה) יש לשאוף ל IOP יותר נמוך.
  3. ננסה לשאוף לעקומת לחצים צרה (narrow 24 hours pressure curve).
  4. יש להמנע מהורדת לחץ מוגזמת מאחר וגם היפוטוניה כרוכה בתחלואה ומלווה בפגיעה באיכות הראייה.
  5. ניתן לבחור בקביעת "לחציי מטרה" אבסולוטיים ( (Absolute IOP cut-offאו בקביעת אחוזי הפחתה (Percentage lowering). פחות מקובל להשתמש בנוסחאות החישוב השונות (Formula based IOP cut-off).קביעת "לחצי מטרה" אבסולוטיים לפי סוג החולה מתבססת על ממצאי מחקריי RCT ידועים:א. לפי ה OHTS (Ocular Hypertension Treatment Study) (8) יש לשאוף ב"חשודים לגלאוקומה" (Glaucoma suspects) ללחץ מטרה אבסולוטי נמוך מ-25 ממ"כ מאחר והמחקר מצא שחולים עם לחצים אלה נהנו ממניעה או האטה של הארעות POAG.ב. ה- (Advanced Glaucoma Intervention Study) AGIS (5) מצא שעיניים בהן הלחץ היה תמיד נמוך מ-18 ממ"כ לא היתה כמעט הדרדרות בשדה הראיה לאורך כל 6 שנות המעקב, זאת לעומת עיניים בהן הלחץ היה נמוך מ-18 ממ"כ רק ב-50% מהמדידות.ג. בגלאוקומה מאד מתקדמת(near total cup with split fixation)  ננסה לשאוף ללחצים נמוכים מ-15 ממ"כ שכן לפי מאמרים שונים(16)  בטווח לחצים הנמוך מ-15 הושגה יציבות יחסית. קיימים מאמרים שאפילו מציעים לשאוף ללחצים הנמוכים מ-12 ממ"כ17)  ( וטוענים שבלחצים אלה הושגה יציבות מלאה.קביעת "לחצי מטרה" לפי חישוב אחוזי ירידה (percentage lowering)מבוססת על ההנחיות הבאות:ה-(American Academy of Ophthalmology) AAO ממליץ על ירידה ≥ 20% מהלחץ הבסיסי.

    ה- EGS (European Glaucoma Society) ממליץ על ירידה ≥ 30% מהלחץ הבסיסי.

  6. לצורת קביעת "לחץ המטרה" יש להתייחס לחומרת המחלה של החולה הבודד. מקובל לדרג את חומרת המחלה לפי המפתח הבא:
    1. "חשד לגלאוקומה" (Glaucoma suspect)- נוכחות של לפחות אחד מהקריטריונים הבאים:
    2. א.     IOP>22 ממ"כ (לאחר התאמה לפחימטריה).

      ב.     "דיסקה חשודה" או אסימטריה בין הדיסקות > 0.2.

      ג.      דפקט "חשוד" בשדה הראיה.

    3. גלאוקומה התחלתית (Early): פגיעה התחלתית בעצב הראיה (C/D < 0.65) ו/או פגיעה קלה בשדה הראיה שאינה בתחום °10 מהפיקסציה.
    4. גלאוקומה בינונית (Moderate): פגיעה בינונית בעצב הראיה (C/D 0.7 – 0.85) ו/או פגיעה בינונית בשדה הראיה שאינה בתחום °10 מהפיקסציה.
    5. גלאוקומה מתקדמת (Advanced): פגיעה מתקדמת בעצב הראיה (C/D > 0.9) ו/או פגיעה בשדה הראיה בתחום °10 מהפיקסציה.

    ניתן להשתמש בסולם החומרה ולקבוע על פיו את "לחץ המטרה" המתאים לחולה.

    א.        חולה "חשוד לגלאוקומה" שהוחלט לטפל בו: IOP<25 ממ"כ וגם ירידה ≥ 20% ב-IOP.

    ב.        גלאוקומה התחלתית (Early): IOP <18-21 ממ"כ וגם ירידה ≥ 20% ב-IOP.

    ג.         גלאוקומה בינונית (Moderate): IOP 16-18 ממ"כ וגם ירידה ≥ 30% ב-IOP.

    ד.        גלאוקומה מתקדמת (Advanced): IOP 12-15 ממ"כ וגם ירידה ≥ 30% ב-IOP.

    מומלץ לתקן בהתאם לתוחלת החיים הצפויה, לאיכות החיים ולגורמי הסיכון להדרדרות המחלה.

  7. קביעת "לחץ המטרה" הינה תהליך דינמי. חשוב להעריך מחדש באופן תקופתי את הלחץ שהגדרנו בהתאם למצב המחלה והחולה. מתי משנים את היעד שקבענו?א.        יש להוריד את הלחץ שקבענו אם נצפתה הדרדרות במצב עצב בראיה (שינוי ב- neuroretinal rim, דימום דיסקתי) או התקדמות הנזק בשדה הראייה למרות שהלחצים היו בטווח המטרה שקבענו.ב.        יש להעלות את היעד אם השגתו כרוכה בתחלואה עינית או סיסטמית משמעותית (במיוחד אם מדובר בחולה בעל תוחלת חיים צפויה לא ארוכה).ג.         יש לשקול להעלות את לחץ המטרה אם הושגה יציבות ממושכת בעצב ובשדה הראייה.  ה-AAO ממליץ להעלות את המטרה אם היציבות נמשכה 5 שנים לפחות.

קביעת לחץ מטרה איננה משימה קלה שכן היא טומנת בחובה מספר בעיות מהותיות:
מדידת הלחץ מבוצעת בנקודת זמן ספציפית והיא אינה משקפת את עקומת הלחצים היומית-לילית כולה.
ההתמקדות בלחץ אינה משקפת גורמי סיכון שאינם תלויים בלחץ.
המקטרגים על עצם הניסיון לקבוע "לחץ מטרה" טוענים שהתפיסה הינה פשטנית מדיי ואינה מתאימה בהכרח לכל חולה. בעידן של evidence based medicine תפקידנו כרופאים הוא לנתח את הידע הקיים, ולהסיק ממנו מסקנות שניתן יהיה ליישמן על כלל החולים תוך שיכלול נתוניו הייחודיים של החולה הבודד. למרות שלא בוצעו עד כה מחקרי RCT המוכיחים את היתרונות שבקביעת "לחץ מטרה" לעומת טיפול ללא קביעת לחץ שכזה, הולכות ומצטברות עדויות המוכיחות שהורדת הלחץ מאטה את התקדמות המחלה בכל שלביה .(18)  לצערינו לא קיימת שיטה מדוייקת לקביעת הלחץ שיבטיח מניעת נזק לעצב הראיה וחשוב לזכור שאין מדובר בערך קבוע אלא בטווח משתנה של לחצים. "לחץ המטרה" יכול להיות שונה בין חולה לחולה ואף שונה בין שתי העיניים של אותו החולה. ערך זה יכול להשתנות במהלך המחלה במיוחד אם יש עדות להתקדמות המחלה, ולכן יש להעריכו בצורה תקופתית. מומלץ לקבוע סולם לחצים המתאים לדרגות החומרה השונות של המחלה ולהתאים את "לחץ המטרה" לחומרת המחלה ולתקן בהתאם לנתוניו האישיים של החולה. על הרופא לשתף את החולה ביעדי הטיפול ולתעדם בגיליון הטיפול ועל שניהם להתחייב לנסות להשיגם.

References:

1. Quigley HA. Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol. 1996;80:389-393.

2. Bengtsson B, Heijl A. A long term prospective study of risk factors for glaucomatous visial field loss in patients with ocular hypertension. J Glaucoma. 2005;14:135-138.

3. Sommer A et al. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore eye survey. Arch Ophthalmol. 1991;109:1090-1095

4. Leske MC, et al. Risk Factors for incident open angle glaucoma: the Barbados eye studies. Ophthalmology. 2008;115:85-93

5. The relationship between control of intra-ocular pressure and visual field deterioration. Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS):7. The AGIS investigators. Am J Ophthalmol. 2000;130: 429-440

6. Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Collaborative Normal Tension Glaucoma Study Group. Am J Ophthalmol. 1998;126: 487-497.

7. Janz NK, Wern PA, Lichter PR, et al. The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CGITS): Interim quality of life findings after initial medical or surgical treatment of glaucoma. Ophthalmology 2001;108: 1943-53 & 1954-65

8. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002 Jun;120(6):701-13

9. Leske MC, Heijl A, Hussein M, et al. Early Manifest Glaucoam Trial Group (EMGT).  Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: The Early Manifest Glaucoam Trial. Arch Ophthalmol 2003;121:48-56.

10. Moore D, Harris A, Wudunn D, et al. Dysfunctional regulation of ocular blood flow: A risk factor for glaucoma? Clin Ophthalmol. 2008 Dec;2(4):849-61.

11. Danesh-Meyer HV, Levin LA. Neuroprotection: extrapolating from neurologic diseases to the eye. Am J Ophthalmol. 2009 Aug;148(2):186-191.e2. Epub 2009 May 23. Review.

12. Detry-Morel M. Currents on target intraocular pressure and intraocular pressure fluctuations in glaucoma management. Bull Soc Belge Ophtalmol. 2008;(308):35-43. Review.

13. Brubaker RF. Introduction: three targets for glaucoma management. Surv Ophthalmol. 2003 Apr;48 Suppl 1:S1-2. Review.

14. Jampel HD. Target pressure in glaucoma therapy. Journal of glaucoma.1997;6(2):133-8.

15. Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, et al. Large diurnal flactuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma.  J Glaucoma 2000;9(2):134-142

16. Shirakashi M, Iwata K, Sawaguchi S, et al. Intraocular pressure-dependent progression of visual field loss in advanced primary open-angle glaucoma: a 15-year follow-up. Ophthalmologica. 1993;207(1):1-5.

17. Sharmini AT, Yin NY, Lee SS, et al. Mean target intraocular pressure and progression rates in chronic angle-closure glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther. 2009 Feb;25(1):71-5.

18. Singh K, Shrivastava A. Early aggressive intraocular pressure lowering, target intraocular pressure, and a novel concept for glaucoma care. Surv Ophthalmol. 2008 Nov;53 Suppl1:S33-8. Review.

אין עדיין תגובות. תהיה הראשון להגיב

השאר תגובה

Spam Protection by WP-SpamFree